Требования к фармацевтической маркировке: правила FDA, ЕС и контроль упаковки по GMP

На картонной упаковке может быть указано 10 мг, в то время как блистер внутри содержит таблетки по 20 мг, либо на флаконе может быть проставлен срок годности предыдущей серии. Требования к маркировке фармацевтической продукции учитывают как информацию, необходимую пациентам, так и средства контроля, связывающие ее с правильным лекарственным средством.

Правила маркировки в США и ЕС различаются, однако команды по упаковыванию сталкиваются с одной и той же задачей: согласованием утвержденного макета, компонентов и переменных данных. Ниже объясняются правила FDA и ЕС, а также то, как средства контроля GMP и оборудование применяют их на практике.

Какая информация должна присутствовать на фармацевтических этикетках?

Начните с готовой упаковки в ваших руках. Она может включать первичную упаковку — флакон или блистер, контактирующие с лекарством, внешнюю картонную пачку и листок-вкладыш. Требуемая для них информация зависит от утвержденного продукта и рынка; универсального шаблона не существует.

Большинство фармацевтических этикеток помогают пользователю ответить на три вопроса: что это за лекарство? Как его следует безопасно применять? Можно ли проследить происхождение этой упаковки? В таблице приведены распространенные поля, а не универсальный перечень законодательных требований.

Номер партии и серийный номер — это не одно и то же. Все коробки из одной производственной партии могут иметь общий номер партии, тогда как каждая коробка может получить свой серийный номер в рамках применимой системы сериализации. Читаемый штрихкод все равно может быть напечатан не на том продукте.

Определения кодов см. в нашем руководстве по кодам на этикетках лекарственных средств. Здесь мы сосредоточимся на нормативных требованиях и контроле упаковки.

Каковы требования FDA к маркировке фармацевтической продукции?

Для лекарств, продаваемых в США, первым отличием является разделение на рецептурные препараты и препараты без рецепта (OTC). В них используются разные форматы маркировки. Часть 201 Title 21 CFR регулирует маркировку лекарственных средств; Часть 211 касается мер контроля против пересортицы при упаковке. Всегда начинайте с утвержденной или иным образом применимой маркировки продукта.

Рецептурные препараты: картонная пачка не содержит полную информацию о назначении

Рецептурные лекарственные средства требуют информации о показаниях, дозировке, противопоказаниях, предупреждениях и побочных реакциях. Для продуктов, подпадающих под их действие, разделы 21 CFR 201.56 и 201.57 определяют содержание и формат этой информации о назначении, включая разделы основных сведений (Highlights) и полной информации о назначении (Full Prescribing Information).

Весь документ с информацией о назначении не размещается на этикетке флакона. Физическая упаковка имеет свои собственные требования; группы контролируют этикетки контейнеров, картонные пачки и материалы с информацией о назначении раздельно.

Представьте себе производителя, поставляющего одну и ту же таблетку в дозировках 10 мг и 20 мг. Картонные пачки могут выглядеть похоже, и оба размера блистеров могут подходить для одной картонажной машины. Перед запуском заказа на 10 мг группа должна убедиться, что печатная блистерная фольга, картонная пачка и вкладыш — все относится к варианту дозировки 10 мг. Идеально напечатанная пачка на 10 мг, содержащая блистер на 20 мг, все равно является неправильной упаковкой. Проверки только принтера не позволят обнаружить это.

Безрецептурные лекарственные средства (OTC): что содержит блок информации о лекарственном средстве (Drug Facts)

В большинстве безрецептурных лекарственных средств США используется стандартизированная информационная таблица Drug Facts. В стандарте 21 CFR 201.66 установлены ее стандартизированные разделы, включая Active ingredient (Активный компонент), Purpose (Назначение), Uses (Показания к применению), Warnings (Предупреждения), Directions (Способ применения), Other information (Прочая информация) и Inactive ingredients (Неактивные компоненты), с учетом применимых правил и исключений.

Рассмотрим две картонные упаковки средства от простуды с практически идентичным брендингом, но разными активными компонентами или способами применения. На старом макете может быть указан правильный код партии, но неверное предупреждение. Следовательно, проверка упаковки должна идентифицировать утвержденную версию Drug Facts, а не просто подтверждать наличие какой-либо нанесенной этикетки. Не применяйте шаблон для безрецептурных препаратов к рецептурным лекарствам.

Штрихкоды лекарственных средств и идентификаторы продуктов DSCSA различаются

Правила в отношении штрихкодов регулируются отдельно. Стандарт 21 CFR 201.25 охватывает указанные рецептурные препараты, биологические продукты и определенные безрецептурные лекарственные средства для больничного использования, с учетом исключений и освобождений от требований. Для охватываемых продуктов в правиле обычно требуется наличие линейного штрихкода, содержащего соответствующий национальный код лекарственного средства (NDC).

Закон о безопасности цепи поставок лекарственных средств (DSCSA) регулирует сериализованную идентификацию продуктов и прослеживаемость для упаковок охватываемых рецептурных препаратов и однородных транспортных коробок. Он отличается от требований к штрихкодам по Части 201. Укажите необходимые данные, формат и точку проверки для каждого кодировщика; в противном случае сканер может пропустить неверный код.

Каковы требования к маркировке фармацевтической продукции в ЕС?

Правила ЕС разграничивают внешнюю упаковку, первичную упаковку и листок-вкладыш. Директива 2001/83/EC, в особенности статьи 54–63, описывает ключевые сведения, особенности оформления и языковые правила. Шаблоны EMA QRD помогают разместить утвержденный текст, но не заменяют собой законодательство.

Внешние картонные упаковки и первичные контейнеры содержат разную информацию

Согласно статье 54, на внешней упаковке (или на первичной упаковке, если внешняя упаковка отсутствует) должны отображаться указанные сведения. К ним относятся идентификационные данные продукта, соответствующая информация о составе и применении, содержимое, применимые предупреждения, срок годности, номер партии и данные о регистрации. Макет должен соответствовать зарегистрированному продукту и рынку.

Статья 55 затем касается первичной упаковки. Картонные коробки предоставляют больше места для печати, чем фольга блистера, на которой также присутствуют элементы запайки и перфорации. Для соответствующих критериям блистеров, помещенных во внешнюю картонную коробку, статья 55(2) разрешает использовать сокращенный набор сведений, включая название лекарственного средства, держателя регистрационного удостоверения, дату истечения срока годности и номер партии. Не предполагайте, что тот же сокращенный набор достаточен для блистера, продаваемого без внешней картонной коробки.

Поддерживайте раздельные, но связанные макеты пачки и фольги. Для нового рынка проверьте, нужно ли также менять фольгу, листок-вкладыш и язык.

Листки-вкладыши, язык и шрифт Брайля являются частью работы с упаковкой

Листок-вкладыш является регулируемым компонентом. В статьях 58–59 рассматривается вопрос о том, нужен ли листок-вкладыш и что он должен содержать, при соблюдении применимых условий; статьи 56 и 56а касаются представления информации и шрифта Брайля, а статья 63 — требований к языку рынка и исключений из них.

На линии упаковки в пачки обслуживающей несколько рынков ЕС, два листка-вкладыша могут быть сложены до абсолютно одинакового размера. Датчик наличия подтверждает факт вставки, но не обязательно то, немецкий это язык или французский. Проверка подлинности и контролируемая выдача материалов позволяют снизить этот риск. Текущий аннотированный шаблон QRD для лекарственных средств для человека EMA, версия 10.4, является полезным справочным материалом при подготовке этого макета.

Какие упаковки нуждаются в Data Matrix ЕС и средстве защиты от вскрытия?

Не каждое лекарство, продаваемое в ЕС, требует сериализации. Статья 54а и Делегированный регламент Комиссии (ЕС) 2016/161 устанавливают требования к элементам безопасности для лекарственных средств, подпадающих под их сферу применения, с четко определенными включениями, исключениями и изъятиями. Для охваченных упаковок обычно требуются уникальный идентификатор и средство защиты от вскрытия.

Уникальный идентификатор включает код продукта, серийный номер, номер партии, срок годности и дополнительный национальный номер, если применимо. Он использует двумерный код Data Matrix, обычно на внешней пачке, если таковая имеется.

Линия должна принимать серийные данные, печатать их на правильной пачке, проверять содержимое и качество, а также управлять отбракованными идентификаторами. Статья 6 Регламента 2016/161 касается качества печати; ее не следует рассматривать как универсальную спецификацию для каждого сканера или лекарственного средства.

Как эти требования меняются для блистеров, флаконов и пачек?

Одна и та же информация создает разные риски на фольге для блистеров, этикетках флаконов и пачках. Линия должна контролировать компоненты, которые идентифицируют каждую упаковку.

Фольга для блистеров: риск часто возникает до нанесения кодировки

Упаковочная машина для блистеровблистерная упаковочная машина формирует или подает ячейки, заполняет их таблетками или капсулами и запечатывает покровным материалом. Если загружен неправильный рулон предварительно отпечатанной фольги, каждый запечатанный блистер может содержать неверное наименование или дозировку продукта, даже если процесс запечатывания технически исправен.

Перед запуском проверьте подлинность фольги; затем проверьте совмещение и данные серии/срока годности на первых принятых блистерах и через определенные интервалы времени. Контроль наличия продукта обнаруживает пустые ячейки; сам по себе он не подтверждает, что был использован правильный макет фольги. Упаковочная машина для пачек на последующем этапе все равно должна сопоставлять продукт с пачкой.

Флаконы: соответствие этикетки тому, что было расфасовано

Налинии подсчета и розлива таблеток или капсул последовательность может включать подсчет, наполнение, укупорку, индукционную запайку, нанесение этикетки и кодирование. Сопоставьте размер флакона, рулон этикеток и задание на кодировку с заказом.

Автомат для этикетирования круглых флаконовавтомат для этикетирования круглых флаконов может наносить круговую или частичную этикетку, но точное размещение не подтверждает идентичность продукта. Проверки флакона/SKU, считыватель этикеток или система OCR/OCV на последующем этапе могут быть целесообразны в зависимости от продукта и установленного оборудования. Проверьте, как изгибы, швы и отражения влияют на считываемость.

Пачки: несколько правильных компонентов должны образовать одну правильную упаковку

Фармацевтическая картонажная машинафармацевтическая картонажная машина может вкладывать блистеры или флаконы, добавлять инструкцию-вкладыш и закрывать пачку. Правильные компоненты все равно могут принадлежать к разным заказам. Поэтому картонажная машина выигрывает от четко идентифицированных материалов продукта и пачки, надежной проверки инструкций, проверки серии/срока годности и подтвержденного отклонения несоответствующих упаковок.

Это инженерные средства контроля, а не повсеместно обязательные функции оборудования.

Как GMP предотвращает ошибки при маркировке фармацевтической продукции?

GMPутвержденный макет в контролируемый производственный процесс. В США стандарты 21 CFR 211.122 и 211.125 регулируют упаковочные и маркировочные материалы и их выдачу; 211.130 и 211.134 регулируют контроль на упаковочной линии и проверку готовой упаковки. Часть I, глава 5 Правил GMP ЕС аналогичным образом охватывает печатные материалы, очистку линии, надпечатку и контроль в процессе производства.

Почему переналадка является критическим элементом контроля маркировки

Вернемся к примеру с 10 мг/20 мг. Работы по выпуску дозировки 20 мг завершены, и команда подготавливает машину для производства дозировки 10 мг. В магазине остается одна картонная пачка; в памяти принтера все еще сохранен предыдущий номер серии; запасной рулон фольги лежит рядом с линией. Любой из этих факторов может привести к выпуску неправильно промаркированной упаковки.

Надлежащая очистка линии удаляет из рабочей зоны предыдущие продукты, этикетки, картонные пачки, фольгу, вкладыши, образцы кодов и неподходящую документацию. Затем команда выдает и проверяет утвержденные компоненты для дозировки 10 мг, сбрасывает настройки задания принтера, проверяет новый технологический рецепт линии и документирует очистку. Это предотвращает пересортицу до того, как продукция поступит на финальный контроль.

Что команда проверяет до, во время и после производственного цикла

Проследим за одним упаковочным заказом от подготовки до выпуска:

1. Утверждение и выдача материалов. Сравните макеты картонной пачки, этикетки, фольги и листовки-вкладыша с эталонным образцом или инструкцией по упаковке серии. Подтвердите дозировку, размер упаковки, язык, номер ревизии и количество.
2. Очистка и подготовка линии. Удалите компоненты предыдущего задания. Загрузите правильный рецепт продукта и авторизованные данные серии, срока годности и другие переменные данные.
3. Проверка первых приемлемых упаковок. Исследуйте физическое содержимое, идентификационные данные картонной пачки/фольги/этикетки, читаемость печати и закодированные данные (при наличии). Запишите результат.
4. Мониторинг производства. Проверьте надпечатку и комплектность упаковки. В случаях, когда установлены считывающие устройства, камеры или устройства отбраковки, проверьте их работоспособность в соответствии с утвержденной процедурой и в установленное время.
5. Контроль отбраковки и расследование отклонений. Не допускайте попадания бракованных упаковок в годную продукцию и контролируйте любое повторное введение. Расследуйте необъяснимые расхождения в материалах или количествах.
6. Закрытие серии. Проведите сверку этикеток в соответствующих случаях, правильно обработайте неиспользованные материалы с кодом серии, осмотрите репрезентативные образцы готовой упаковки и заполните упаковочный лист для проверки качества.

Сверка этикеток сопоставляет выданные, использованные и возвращенные или учтенным иным образом этикетки для выявления необъяснимых потерь или пересортицы. Стандарт 21 CFR 211.125 предусматривает специальное освобождение от сверки для определенных нарезанных или рулонных этикеток при соблюдении требований к 100% контролю; это не отменяет других обязанностей по контролю этикеток.

Система технического зрения полезна, когда дефект можно надежно обнаружить — например, отсутствие этикетки, несоответствие кода продукта или нечитаемый Data Matrix. Она не может утверждать макеты, очищать линию от старых материалов или заменять контроль качества. GMP не требует использования какой-то универсальной схемы расположения камер.

Какие упаковочные машины и методы печати помогают осуществлять этот контроль?

Выбор оборудования начинается с оценки рисков при упаковке. фармацевтическая этикетировочная машина наносит этикетку на контейнер; система кодирования добавляет переменную информацию; система контроля проверяет заданные характеристики; а картонажная машина объединяет финальные компоненты. Широкий термин «фармацевтическая этикетировочная машина» скрывает эти различия.

Выбирайте кодировщик в зависимости от упаковочного материала и информации

Машина для серийного кодирования или машина для печати фармацевтических этикеток может наносить маркировку на предварительно отпечатанные этикетки, картонные пачки, пленку или фольгу. Выберите один из следующих вариантов:

• Термоструйная печать (TIJ) создает компактный текст и коды высокого разрешения на совместимых поверхностях. Проверьте адгезию чернил и контрастность на фактическом покрытии картонной упаковки или этикетки.
• Непрерывная струйная печать (CIJ) наносит бесконтактные метки на движущиеся упаковки и широкий спектр материалов. Проверьте пригодность чернил, высыхание и обслуживание, необходимое для планируемого режима производства.
• Термотрансферная печать (TTO) переносит переменную печать на совместимые гибкие пленки или рулонные материалы. Ее пригодность зависит от риббона, подложки и схемы печати.
• Лазерная маркировка создает метку посредством взаимодействия с подложкой, а не нанесения чернил. Убедитесь, что материал реагирует безопасно и обеспечивает читаемый контраст без повреждения упаковки.

TIJ может подойти для картонной упаковки, в то время как TTO подходит для совместимой пленки. Ни один метод сам по себе не является «более соответствующим GMP»; протестируйте фактическую подложку, скорость и качество печати.

Свяжите инспекцию с фактическим решением об отбраковке

Система визуального контроля может проверять наличие этикетки, идентичность макета, OCR/OCV текста партии или содержимое штрихкода / Data Matrix. Базовый считыватель штрихкодов сообщает, может ли он декодировать символ; система верификации штрихкодов может оценить качество соответствующего напечатанного кода по заданному стандарту. И то, и другое зависит от правильных рецептур контроля.

Сигнализация без подтвержденного отклонения может оставить бракованную картонную упаковку в принятой продукции. На интегрированной линии упаковки в блистеры и пачки или линии упаковки фармацевтических бутылок определите место инспекции, отслеживание брака, изоляцию бракованных упаковок и записи перед утверждением конфигурации.

Четкая спецификация пользовательских требований (URS) должна указывать продукты, рынки, необходимые проверки, переналадки и записи по качеству. Компания Rich Packing может рассмотреть возможные конфигурации маркировки, кодирования, блистерной упаковки и автоматов для упаковки в пачки на соответствие этим требованиям. Фармацевтический производитель несет ответственность за утвержденную маркировку и соответствие нормативным требованиям.

Отслеживайте каждую упаковку от утвержденного макета до приемки или брака. Поддерживайте связь между ее идентификатором, печатными данными и компонентами, чтобы ошибки выявлялись до выпуска.

Часто задаваемые вопросы

Ссылки

1. US eCFR — 21 CFR Part 201: Маркировка лекарственных средств и 21 CFR Part 211: GMP.

2. EUR-Lex — Directive 2001/83/EC.

3. EUR-Lex — Делегированный регламент Комиссии (ЕС) 2016/161.

4. EMA — Шаблоны информации о лекарственных препаратах для человека (QRD).

5. Европейская комиссия — Том 4 «Руководящие принципы GMP» EudraLex.