Твердые капсулы с жидким наполнением: полное руководство по наполнению, герметизации и производству

Твердые капсулы с жидким наполнением используют двухкомпонентную твердую оболочку для удержания совместимых жидкостей, суспензий или полутвердых веществ. После дозирования крышечка и корпус соединяются, а там, где этого требует рецептура, герметизируются в месте соединения крышечки и корпуса. В отличие от наполнения порошком, производство жидких капсул предъявляет более строгие требования к текучести рецептуры, совместимости с оболочкой, повторяемости дозировки и целостности уплотнения.

В производстве твердых капсул с жидким наполнением рецептура, система дозирования, оболочка капсулы, метод герметизации и условия после герметизации должны работать согласованно. В этом руководстве рассматривается весь процесс: от выбора рецептуры и наполнения до закрытия, герметизации, сушки или отверждения, контроля и выбора оборудования.

Что такое твердые капсулы с жидким наполнением?

Твердые капсулы с жидким наполнением (LFHC) — это предварительно сформированные двухкомпонентные капсулы с более длинным корпусом для наполнителя и более короткой крышечкой, которая закрывает его. Они могут использовать оболочки из твердого желатина или полимеров, таких как HPMC, но рецептура и процесс должны быть совместимы с выбранной оболочкой.

Структура твердой капсулы с жидким наполнением

Твердая капсула с жидким наполнением состоит из четырех рабочих частей:

• Корпус капсулы: содержит дозированную рецептуру.
• Крышечка капсулы: закрывает наполненный корпус.
• Жидкий или полутвердый наполнитель: дозированная рецептура.
• Соединение крышечки и корпуса: перекрывающийся интерфейс, который обеспечивает механическое закрытие и, при необходимости, герметизацию.

Фиксация соединяет крышечку и корпус; герметизация закрывает стык. Для жидких наполнителей это дополнительное уплотнение может уменьшить утечку через интерфейс крышечки и корпуса и ограничить нежелательное проникновение веществ во время транспортировки и хранения.

Желатиновые капсулы против капсул из HPMC

Желатин и HPMC ведут себя по-разному с каждой жидкой рецептурой. Влага, растворители, вспомогательные вещества и условия хранения могут изменить хрупкость, деформацию, массу или целостность оболочки, поэтому выбор оболочки должен быть протестирован с конкретной рецептурой.

На практике ни желатин, ни HPMC не являются автоматически лучшим вариантом. Их реакция на влагу и механический отклик различаются, а полная совместимость рецептуры и оболочки оценивается в следующем разделе.

Твердые капсулы с жидким наполнением против мягких желатиновых капсул

И LFHC, и мягкие желатиновые капсулы могут содержать жидкости или полутвердые вещества, но они производятся по-разному. Мягкая желатиновая капсула формирует гибкую оболочку вокруг наполнителя во время капсулирования; LFHC начинается с предварительно сформированной двухкомпонентной твердой оболочки.

Это различие меняет оборудование для наполнения, метод дозирования, поведение оболочки и этап герметизации. LFHC полезны, когда продукту требуется формат твердой капсулы с совместимым жидким или полутвердым наполнителем.

Что можно наполнять в твердые капсулы?

Твердые капсулы могут содержать масла, неводные растворы, суспензии и некоторые полутвердые вещества или пасты, но рецептура все равно должна быть совместима с оболочкой, системой дозирования и процессом герметизации.

Масла и рецептуры на основе липидов

Масла и наполнители на основе липидов являются распространенными областями применения LFHC, поскольку дозирование методом вытеснения позволяет точно отмерять их, пока их текучесть остается стабильной. Но масло не является автоматически совместимым с каждой оболочкой твердой капсулы.

Липидный состав, поверхностно-активные вещества, гигроскопичность, вязкость и взаимодействие с оболочкой могут изменить целостность капсулы. Подтверждайте совместимость с предполагаемой рецептурой, а не только с категорией рецептуры.

Растворы и суспензии

Растворы обычно легче дозировать, когда вязкость и состав остаются стабильными. Суспензии добавляют еще одну контрольную точку: твердые частицы должны оставаться равномерно распределенными, чтобы материал, достигающий насоса и сопла, по-прежнему соответствовал предполагаемой рецептуре.

Для наполнения суспензиями контролируйте перемешивание, время пребывания, оседание, поведение сопла и повторяемость дозировки. Как только рецептура теряет однородность, машина для наполнения жидких капсул не сможет исправить разницу в составе на последующих этапах.

Полутвердые вещества и пасты

Полутвердые вещества и пасты также можно наполнять в твердые капсулы, но температура и сдвиговое усилие могут быстро изменить их текучесть. Выбирайте систему дозирования исходя из фактической реологии рецептуры, а не из этикетки продукта.

Керамические или другие насосы вытеснительного типа могут подойти для вязких наполнителей, но тип насоса, конструкция сопла и условия эксплуатации все равно требуют испытаний, специфичных для продукта.

Совместимость рецептуры и оболочки капсулы

Перед выбором оболочки или машины проверьте рецептуру на наличие факторов, которые с наибольшей вероятностью повлияют на наполнение и целостность капсулы:

• влажность и активность воды;
• гигроскопичность;
• совместимость с растворителями;
• состав липидов и поверхностно-активных веществ;
• вязкость и характер течения;
• температура состава;
• деформация или хрупкость оболочки;
• потенциальное взаимодействие между составом и оболочкой.

Этот скрининг важен, поскольку компоненты состава могут изменять механические свойства и целостность твердых капсул во время наполнения и хранения.

Составы, требующие специальной оценки

Помечайте состав для дополнительного тестирования, если он обладает высокой гигроскопичностью, высокой активностью воды, содержит растворители, реагирующие с оболочкой, резко меняет вязкость при изменении температуры, содержит взвешенные частицы, захватывает воздух или тянется нитями у сопла. Высокая активность воды может размягчить или деформировать желатиновые оболочки, поэтому водные или сильно гигроскопичные наполнители требуют особо тщательной проверки на совместимость.

Не выбирайте оболочку или машину для наполнения твердых капсул жидкостью, основываясь только на категории состава. Оценивайте фактический состав, оболочку, систему дозирования, метод герметизации и условия хранения как единый процесс.

Как производятся твердые капсулы, наполненные жидкостью?

Производство капсул, наполненных жидкостью, следует четкой последовательности: подготовка состава, разделение капсулы, дозирование наполнителя, закрытие оболочки, герметизация соединения, сушка или отверждение шва, инспекция капсулы и выгрузка готового продукта. Машины различаются, но эти контрольные точки остаются тесно связанными.

Шаг 1: Подготовка состава

Перед производством охарактеризуйте вязкость, однородность, чувствительность к температуре, оседание, захват воздуха и совместимость с оболочкой. Эти свойства определяют, как состав ведет себя в бункере, насосе, сопле и корпусе капсулы.

Суспензии требуют стабильной дисперсии на протяжении всего процесса. Вязкие наполнители требуют условий дозирования, которые ограничивают образование нитей, капание и медленное восстановление насоса.

Шаг 2: Подача и разделение пустых капсул

Пустые твердые капсулы подаются, ориентируются и разделяются на крышечку и корпус. Корпус должен правильно попасть в положение наполнения, в то время как крышечка удерживается для закрытия после дозирования. Отбраковывайте капсулы, которые не разделились перед дозированием.

Шаг 3: Дозирование и наполнение жидкостью

Система дозирования подает состав в каждый корпус капсулы. Системы объемного дозирования, включая поршневые и керамические насосы, являются распространенным выбором, если они соответствуют характеру течения состава.

Вязкость напрямую влияет на поведение при дозировании во время наполнения твердых капсул жидкостью: реакция насоса, капание из сопла, образование нитей, скорость наполнения и повторяемость дозы могут меняться вместе с ней. Не существует универсального предела вязкости или температуры; рабочий диапазон зависит от состава, конструкции насоса/сопла и валидированного процесса на машине.

Во время производства следите за состоянием состава, реакцией насоса, отсечкой сопла, положением капсулы и стабильностью наполнения в совокупности. Руководство FDA подчеркивает важность контролируемых производственных условий и соответствующего межоперационного контроля для процессов с капсулами.

Шаг 4: Закрытие и фиксация капсулы

После дозирования машина соединяет крышечку и корпус, формируя базовую закрытую капсулу.

Фиксация — это не герметизация. Механическая фиксация удерживает две части оболочки вместе, но жидкость все равно может найти путь утечки через стык крышечки и корпуса, если соединение не герметизировано должным образом.

Шаг 5: Герметизация капсулы

Герметизация добавляет барьер на стыке крышечки и корпуса. В зависимости от капсулы и процесса, это может быть внешняя лента или другой метод герметизации типа шва или сплавления.

Шаг 6: Сушка, отверждение и охлаждение

После герметизации соединение требует контролируемых условий для сушки, схватывания или отверждения. Охлаждение становится отдельной технологической потребностью, когда нагретый или термопластичный наполнитель должен вернуться в целевое физическое состояние; обычные масла, растворы и суспензии не требуют автоматического отдельного этапа охлаждения.

Система наполнения твердых капсул жидкостью использует вертикальную систему воздушной сушки/охлаждения. Стабилизируйте шов, не деформируя оболочку, не нарушая соединение и не изменяя состояние наполнителя.

Шаг 7: Инспекция и отбраковка

Инспекция должна быть направлена на дефекты, важные для качества продукта или стабильности линии. В зависимости от установленных датчиков, линия может проверять наличие капсулы, ориентацию, разделение крышечки и корпуса, закрытие, видимую деформацию, утечку или внешний вид шва.

Шаг 8: Выгрузка готовых капсул

Принятые капсулы затем перемещаются на последующую обработку или упаковку. В зависимости от продукта это может включать полировку капсул, сортировку капсул,  подсчет и розлив капсул, блистерирование, или картонирование.

Как герметизируются твердые капсулы с жидким наполнением?

Герметизация защищает стык крышечки и корпуса; это отдельная операция, отличная от простого закрытия капсулы.

Почему твердые капсулы с жидким наполнением требуют герметизации

Механически закрытая капсула все еще имеет перекрывающийся стык крышечки и корпуса. При жидком наполнении этот стык может стать путем для утечки, поэтому процесс герметизации используется для уменьшения вытекания жидкости и ограничения проникновения веществ из окружающей среды.

Где наносится герметизирующий клей

При клеевой герметизации материал наносится вокруг стыка крышечки и корпуса или по шву капсулы. Точная область контакта и схема нанесения зависят от оболочки и технологии герметизации.

Внешнее бандажирование обертывает герметизирующую ленту вокруг внешней стороны стыка. Другие процессы наносят герметизирующую жидкость непосредственно на шов и используют контролируемые условия для формирования интегрированного закрытия. Они решают одну и ту же проблему, но это не один и тот же процесс.

Как герметизирующий клей создает уплотнение капсулы

Герметизирующий материал должен достичь целевых поверхностей оболочки и равномерно смочить их или вступить с ними во взаимодействие, а затем застыть, высохнуть или сплавиться в предусмотренный барьер. Состояние герметика, геометрия стыка, материал оболочки, давление при нанесении и последующая обработка — все это влияет на результат.

Важно равномерное покрытие стыка и воспроизводимое формирование уплотнения, а не просто наличие герметика.

Температура герметизирующего клея и равномерность нанесения

Там, где температура герметизирующей жидкости контролируется, важны четыре переменные в совокупности: химический состав герметика, вязкость, температура и равномерность нанесения. Если герметик слишком густой, слишком жидкий, плохо подготовлен или нанесен неравномерно, покрытие стыка становится непоследовательным. Установите рабочий диапазон для конкретной оболочки, состава герметика и процесса на машине.

Не копируйте температуру герметизации из другой капсульной системы. Проверяйте состояние герметика на составе и оборудовании, которые фактически используются.

Совместимость оболочки капсулы во время герметизации

Оболочка должна выдерживать как состав, так и процесс герметизации. Влага, растворители, тепло и условия сушки могут изменить поведение оболочки, поэтому разработку герметизации и совместимость оболочки следует оценивать вместе.

Сушка и отверждение после герметизации

Последующая сушка или отверждение доводят герметик до целевого физического состояния. Необходимое время и условия зависят от химии герметика, материала оболочки, оборудования и состава.

Для контроля процесса следуйте за герметизацией в таком порядке:

состояние герметика → равномерность нанесения → покрытие стыка → сушка/отверждение → целостность уплотнения

Распространенные проблемы при наполнении и герметизации жидких капсул

Начинайте поиск неисправностей с видимого дефекта, а затем проследите его до технологического параметра, который мог его вызвать.

Используйте таблицу ниже в качестве руководства для первичной проверки; окончательные настройки должны соответствовать утвержденному продукту и технологическому процессу машины.

Какое оборудование используется для твердых капсул с жидким наполнением?

Машина для наполнения жидких капсул объединяет этапы обработки, дозирования, закрытия, а на интегрированных линиях — герметизации и последующей обработки, необходимые для производства LFHC. Для проектов, требующих поддержки валидации, Rich Packing может предоставить FAT/SAT, IQ/OQ documentation, а также обучение операторов.

Машина для наполнения жидких капсул

Основная машина подает и разделяет пустые капсулы, дозирует жидкость, закрывает оболочку и, в интегрированных системах, передает капсулы на герметизацию и последующую обработку.

Система дозирования жидкости

Система дозирования контролирует стабильность подачи состава в каждую капсулу. Машина для наполнения жидких капсул Rich Packing использует дозирование жидкости с сервоприводом и конфигурацией керамических насосов; данная конфигурация обеспечивает производительность до 60 000 капсул/час и погрешность наполнения ≤2%.

Система герметизации капсул

Система герметизации наносит выбранный герметик или выполняет необходимую операцию по герметизации шва. Ее конструкция должна соответствовать оболочке капсулы, составу, герметику и утвержденным производственным условиям.

Система сушки, отверждения и охлаждения

Последующая обработка дает соединению время высореть, схватиться или отвердеть перед тем, как капсула переместится дальше по линии. Охлаждение важно, если процесс наполнения или герметизации использует нагрев.

FAQ

Список литературы

[1] Ma JH, Yang M, Zeng M, Chen XM, Lan J. A review on liquid-filled hard gelatin capsules. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2008;33(5):602-605. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18536390/

[2] Grüne L, Bunjes H. Suitability of phosphatidylcholine-based formulations for liquid filling in hard capsules. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2020;153:105470. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2020.105470

[3] Nirale P, Arora S, Solanki A, Bhat J, Singh RK, Yadav KS. Liquid Filled Hard Shell Capsules: Current Drug Delivery Influencing Pharmaceutical Technology. Current Drug Delivery. 2022;19(2):238-249. https://doi.org/10.2174/1567201818666210301094400

[4] Koehl NJ, Shah S, Djouka Tenekam I, et al. Lipid Based Formulations in Hard Gelatin and HPMC Capsules: a Physical Compatibility Study. Pharmaceutical Research. 2021;38(8):1439-1454. https://doi.org/10.1007/s11095-021-03088-8

[5] U.S. Food and Drug Administration. Dosage Form Drug Manufacturers cGMPs: Guide to Inspections of Dosage Form Drug Manufacturers. FDA. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/inspection-guides/dosage-form-drug-manufacturers-cgmps-1093